2023年11月3日，国际学术期刊Journal of Biological Chemistry（《生物化学杂志》）在线发表西藏大学生态环境学院郭明雄教授课题组关于抗病毒干扰素信号通路调控研究方面的最新成果。Journal of Biological Chemistry是由美国生物化学和分子生物学学会出版的专业性学术期刊，该期刊中科院JCR分区为生物学2区Top，2022-2023最新SCI影响因子为4.8。研究论文题目为“TBK1-stabilized ZNF268a recruits SETD4 to methylate TBK1 for efficient interferon signaling”（TBK1稳定的ZNF268a招募SETD4甲基化修饰TBK1可有效促进干扰素信号通路）。

随着新冠疫情对人们在日常生活的各方面带来的广泛影响，病毒感染成为人们关注的热门话题。人体免疫系统对于抵抗病毒感染侵袭至关重要，而干扰素信号通路的激活则是免疫系统中的关键环节。然而，如何有效地激活干扰素信号通路以对抗病毒入侵仍是当前该研究领域的热点问题。

在本工作中，该研究团队发现了一种新的干扰素信号通路激活机制。人类KRAB型锌指蛋白ZNF268a（人类锌指蛋白基因ZNF268编码的全长蛋白）对于病毒诱导的干扰素信号通路的激活至关重要。静息状态下，细胞质中ZNF268a蛋白会被Tollip介导的溶酶体降解，因此在胞质中呈现低水平的表达。当病毒感染后，NF-κB信号通路中一种关键激酶TBK1会与细胞质中的ZNF268a蛋白相互作用，催化ZNF268a的178位丝氨酸的磷酸化，从而防止ZNF268a的降解，导致ZNF268a蛋白在细胞质中稳定和积累。进一步地，稳定的ZNF268a将赖氨酸甲基转移酶SETD4招募到TBK1上，催化TBK1的607位赖氨酸发生单甲基化修饰，这一修饰作用对于TBK1信号复合物的组装及其下游干扰素通路的激活至关重要。尤其令人感兴趣的是，ZNF268a178位丝氨酸在高等灵长类中是高度保守的，但在小鼠等啮齿动物及其他低等哺乳动物中则被甘氨酸所替代；同时，啮齿动物TBK1 607位则被精氨酸所替代，这表明ZNF268a在进化过程中可能具有物种特异性地调节TBK1活性的作用。这些发现揭示了ZNF268a和SETD4在调节抗病毒干扰素信号通路中的新功能。

本研究的创新点在于发现了一种新的干扰素信号通路激活调控机制，并揭示ZNF268a和SETD4在这一过程中的关键作用。这对于深入理解干扰素信号通路的调控机制具有重要意义，有望为开发新型抗病毒药物提供新的思路。此外，这项研究还为我们认识人类和啮齿动物之间的进化差异提供了新的线索。

据悉，该研究团队前期对于人锌指蛋白ZNF268基因转录调控及其蛋白编码产物在抗病毒炎症反应和肿瘤发生发展过程中的功能进行了系列研究，已在包括Journal of Biological Chemistry杂志等发表相关研究论文多篇（Cells-Basel, 2019, 8, 1604；PLoS One, 2014, 9(3): e92155；Cellular and Molecular Life Sciences, 2013, 70(20): 3947-3958；Oncology letters, 2013, 6: 49-54；Journal of Biological Chemistry, 2012, 287(51): 42856-66；PLoS One, 2012, 7(1): e29518；Oncology Reports, 2008, 20(5): 1243-8；Journal of Biological Chemistry, 2008, 283(24): 16299-308；Journal of Biological Chemistry, 2006, 281(34): 24623-36），这对于系统揭示ZNF268基因的生物学功能提供了重要理论基础。

在青藏高原地区包括抗菌抗病毒等疾病的防治领域方面，藏医药发挥着重要作用。郭明雄教授课题组目前正致力于传统藏药在抗肿瘤、抗菌抗病毒功能方面的大规模筛选和机制探究，该研究结果为藏医药在相关疾病方面奠定了基础。

武汉大学生命科学学院/西藏大学生态环境学院郭明雄教授为本文通讯作者，该研究的合作者为武汉大学泰康医学院（基础医学院）孙桂鸿教授团队，西藏大学/武汉大学2022级联合培养硕士研究生樊金昊参与了部分研究工作，西藏大学生态环境学院为通讯作者单位。郭明雄教授为武汉大学援藏教师，国家级一流本科课程（虚拟仿真实验教学一流课程）/国家虚拟仿真实验教学项目负责人，国家级教学成果奖二等奖获奖者，西藏大学“青藏高原生物多样性与生态环境保护教育部实验室”学科带头人，实验室研究方向主要聚焦于：1）青藏高原特色藏药材和微生物资源调查及其保护利用研究；2）肿瘤发病机制以及细胞外囊泡（包括外泌体）在肿瘤诊断治疗中的功能与应用基础研究。

该研究得到了国家自然科学基金和西藏自治区中央引导地方科技发展资金项目的支持。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37926288/